2022年7月8日~7月9日，由中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、上海市防癌抗癌事业发展基金会联合主办，中国医科大学附属第一医院、复旦大学附属肿瘤医院共同承办的“2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛”以线上会议为主的模式盛大召开。国内乳腺癌领域众多专家学者共聚云端，共话进展，共谋未来。 专题报告环节中，中山大学肿瘤防治中心王树森教授以“HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌新型抗体偶联药物（ADC）研究进展”为主题展开精彩学术演讲，系统解读了ADC在乳腺癌中的重要进展和临床应用前景。本文撷取王树森教授演讲中的精彩内容进行重点报道。 ADC由特异性单克隆抗体（mAb）通过连接子与细胞毒性药物共价连接而成，ADC的mAb成分与癌细胞表面的特异性抗原结合，导致ADC的内化并释放细胞毒性药物杀伤肿瘤细胞。ADC作为肿瘤领域的研发热点，mAb从早期阶段的鼠源/嵌合mAb到全人源mAb再更迭至新一代全人源/工程化mAb，其免疫原性逐渐降低、功能化逐步增加。连接子从溶酶体酸降解连接子更迭到可裂解连接子，稳定性提高、特异性更好、载药量更高。同时，细胞毒性药物的效力也在不断增强，且呈现出“旁观者效应”，即除了目标肿瘤细胞外，周围肿瘤细胞也可能被ADC杀伤。总的来说，ADC结构近年来不断迭代优化，使得新一代ADC的疗效获得了明显提高。 在乳腺癌领域，ADC不断突破，目前在HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、激素受体（HR）阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌中均有ADC获得了成功，实现了对乳腺癌患者的全覆盖。聚焦HER2阳性乳腺癌，在T-DM1打响“第一炮”之后，多款新一代ADC取得了成功，其中最引人瞩目的莫过于T-DXd（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201，德曲妥珠单抗）。 T-DXd选用了靶向HER2的这一非常成熟的mAb，可精准靶向输送细胞毒药物；其选择性可裂解连接子，可被肿瘤细胞内表达上调的溶酶体酶选择性切割，提高了其在血液中的稳定性；此外，T-DXd在细胞毒药物方面也具有明显优势，拓扑异构酶I抑制剂（DXd）可有效治疗对紫杉类或微管抑制剂耐药的肿瘤细胞，可渗透细胞膜，具有强效抗肿瘤“旁观者效应”，对HER2低表达肿瘤等异质性肿瘤依然具有显著疗效。并且T-DXd载药效率高，单个抗体载药数量达到8，杀伤效力强。 DESTINY-Breast03研究是全球首个头对头标准二线治疗T-DM1的Ⅲ期临床研究，纳入了524例既往接受过曲妥珠单抗和紫衫类药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，分别接受T-DXd 5.4 mg/kg Q3W（261例）和T-DM1 3.6 mg/kg Q3W（263例）治疗。 研究结果显示，与T-DM1相比，T-DXd显著改善中位无进展生存（PFS），两组患者盲法独立评审委员会（BICR）评估的中位PFS分别为未达到和6.8个月（HR 0.28，95%CI：0.22-0.37），研究者评估的中位PFS分别为25.1个月和7.2个月（HR 0.27，95% CI：0.20-0.35）。DS-8201可降低疾病进展/死亡风险高达72%，对比乳腺癌领域的Ⅲ期临床研究，T-DXd降低复发风险的效果前所未有，令人惊喜。此外，与T-DM1相比，T-DXd还显著改善客观缓解率（ORR），两组患者ORR分别为79.7%和34.2%，完全缓解率（CR）分别为16.1%和8.7%。 在安全性方面，T-DXd组未见4/5级间质性肺疾病（ILD），未观察到新的不良事件，整体安全性良好；两组任意级别不良事件、≥3级不良事件发生率均相当。 基于DESTINY-Breast03如此卓越的近期疗效及对PFS的大幅度改善，众多国内外权威指南均明确推荐T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗。同时，T-DXd直接挑战双靶（曲妥珠单抗+帕托珠单抗）联合紫杉一线治疗HER2阳性乳腺癌的DESTINY-Breast09研究正在开展中，国内众多其他ADC药物的Ⅲ期临床试验也在如火如荼开展中。期待这些临床研究改写抗HER2临床实践，造福广大患者。 T-DXd的一项Ⅰb期临床研究（T-DXd-A-J101）显示，在中位治疗线数为7.5线的HER2低表达晚期乳腺癌中，T-DXd治疗的ORR高达37%，中位PFS超过11个月，这吹响了ADC向HER2低表达进军的号角。随着这一类对HER2低表达非常有效的治疗药物的出现，HER2低表达作为单独治疗分型的概念被提出，国内外指南、临床试验所采纳的HER2低表达标准均较为统一，即指IHC检测为2+但ISH检测为阴性，或是IHC检测1+，依据该定义，约54%的乳腺癌患者为HER2低表达。 曲妥珠单抗辅助治疗（NSABP B47研究）、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼两项Ⅲ期临床研究EGF100151和EGF30001联合分析均显示，HER2低表达患者难以获益于传统的抗HER2治疗。临床上，HER2低表达患者治疗上被视为HER2阴性，但各种治疗手段的疗效并不尽如人意，存在巨大未满足的治疗需求。 近年来，T-DXd等多款ADC在HER2低表达乳腺癌展现出治疗潜力，相关I/II期研究均获得较为理想的结果。其中DESTINY-Breast04研究是首个证实靶向HER2低表达在乳腺癌取得治疗获益的Ⅲ期临床研究，该研究结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布后，McCormick会议中心响起了经久不息的掌声，传达出专家们为HER2低表达乳腺癌取得这一突破的振奋和感动。 DESTINY-Breast04研究纳入了557例HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）不可切除和/或转移性乳腺癌患者，2:1随机分为T-DXd治疗组和医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组。 研究结果显示，主要研究终点BICR评估的HR阳性患者的中位PFS，T-DXd组是TPC组的近2倍之多（10.1个月 vs. 5.4个月，HR 0.51，95% CI：0.40-0.64）。关键次要终点结果显示，T-DXd组对比TPC组，BICR评估的总体人群的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR 0.50，95% CI：0.40-0.63）。HR阳性患者的OS和总体人群的OS，T-DXd组均较TPC组延长超过6个月，分别为23.9个月 vs. 17.5个月（HR 0.64，95% CI：0.48-0.86）和23.4个月 vs. 16.8个月（HR 0.64，95% CI：0.49-0.84）。探索性终点结果显示，对于HR阴性患者，T-DXd组的中位PFS较TPC组延长近3倍（8.5个月 vs. 2.9个月）；OS延长近10个月（18.2个月 vs. 8.3个月）。 在ORR方面，无论HR状态如何，T-DXd组均显著优于TPC组，且有非常大幅度的提高。在HR阳性患者中，T-DXd组和TPC组ORR分别为52.6%和16.3%；HR阴性患者，两组确认的ORR分别为50.0%和16.7%。 在安全性方面，DESTINY-Breast04研究中T-DXd也表现出色，不良反应与已知的安全性特征一致。 DESTINY-Breast04研究的成功，T-DXd对HER2低表达人群ORR、PFS、OS的显著改善，确立了HER2低表达转移性乳腺癌为新的可靶向治疗人群，也使得T-DXd成为HER2低表达晚期乳腺癌标准治疗的推荐之一。2022年更新的第4版NCCN指南中新增T-DXd为至少经过1线化疗的HER2低表达乳腺癌患者的优选方案，HR阳性患者需为内分泌难治性（I类证据）。 除T-DXd以外，其他ADC药物也正在探索用于HER2低表达乳腺癌的应用前景，HER2低表达乳腺癌临床实践正经历变革之路，让我们拭目以待。 ADC药物包含mAb、连接子、细胞毒性药物三部分，其耐药机制可能是相对较为复杂的，针对不同耐药原因的患者，其后续的选择策略理论上是不同的，这有待临床研究继续探索。同时，ADC药物与其他药物之间可能有协同作用，这也是未来的探索方向之一。更重要的是，ADC药物应向更早线探索。在HER2阳性乳腺癌领域，T-DXd已经在晚期后线及二线治疗中取得了巨大的成功，改变了临床实践，其在晚期一线、新辅助治疗、新辅后辅助治疗中均有相应研究正在开展中，值得期待。在HER2低表达乳腺癌领域，ADC药物与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效对比、与一线化疗的疗效对比等，这都是值得继续探索的。 总 结 综上所述，新一代ADC药物T-DXd为乳腺癌治疗带来了强有力的新武器，不仅在HER2阳性患者中带来更优的生存获益，更是革命性地在HER2低表达患者中实现突破。基于DESTINY-Breast03研究，T-DXd已经成为HER2阳性乳腺癌的二线标准方案，期待未来更多的临床研究数据，进一步推动T-DXd在更早线、更广泛人群中的应用，改写未来抗HER2临床实践。DESTINY-Breast04研究确立了T-DXd为治疗HER2低表达晚期乳腺癌的新标准，未来HER2低表达患者或有望作为一类独立人群获得更具针对性的治疗。ADC结构不断迭代升级 新一代ADC疗效显著提高
DESTINY-Breast03 首项挑战T-DM1二线标准地位的Ⅲ期临床研究
新一代ADC有望改变 HER2低表达乳腺癌治疗格局
探索不止步 推动T-DXd在更早线乳腺癌中的应用
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